Colegio fundado a instancias del clérigo optense Estaban Ortiz, que donó los terrenos y las rentas para su sostenimiento. En 1570 llegaron los primeros religiosos y poco tiempo después se pusieron en marcha las escuelas de primeras letras y de gramática. Expulsados los jesuitas en 1767, el edificio continuó su actividad docente por medio del clero secular.
Las obras se iniciaron en la segunda mitad del siglo XVI, época de la que se conserva el tramo de la fachada situada a la izquierda de la portada del templo. Durante el primer tercio del siglo XVII –coincidiendo con la primera fase del barroco español– se construyeron la casa conventual –con patio columnado y hermosas estancias abovedadas– y la airosa y esbelta espadaña, que se levanta por encima de toda la construcción.
La iglesia fue iniciada en agosto de 1700, siendo su diseño atribuido a fray Domingo Ruiz de Ris, maestro mayor de obras del obispado de Cuenca. Inician los trabajos los arquitectos Juan de Sierra Torres y Tomás del Campo, siendo concluida tres años después por los maestros Juan de Palacios y Cristóbal de Hernansaiz, que construyen el crucero y transepto del templo. La planta es típicamente jesuítica, consta de una nave con tribunas, cubierta por bóvedas de lunetos y una cúpula de media naranja sobre el crucero.
Los elementos destacados son las bóvedas y la portada del templo, con doble pilastra y estípites, donde se incorporan las armas reales y la inscripción de Carlos III, que ordenó en 1770 el traslado a este templo de la parroquia de San Nicolás de Medina, conocida desde entonces como San Nicolás el Real.
Convertido el templo en parroquia, la hermandad de la Virgen de Guadalupe mandó construir la bella capilla de estilo rococó atribuida al arquitecto José Martín de Aldehuela. En 1795, la hermandad de San Juan Evangelista, procedente de la Parroquia de Santa María de Atienza, construyó una bella capilla de corte academicista atribuida al arquitecto Mateo López.
En la actualidad el templo es mantenido por las hermandades de San Antonio Abad, Nuestra Señora de Loreto y San Juan Evangelista.
En 2004 se declaró el edificio como Bien de Interés Cultural, con la categoría de monumento.
Para saber más lea el artículo de José Luis García Martínez para el
Catálogo Esplendores de la Devoción en San Nicolás el Real.